趨化因子是由細(xì)胞因子組成的小型、高度保守的分泌蛋白家族，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)化學(xué)刺激的運(yùn)動(dòng)（趨化性）。趨化因子通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）結(jié)合發(fā)揮作用，從而影響多種生物過(guò)程和疾病狀況，如癌癥、心血管疾病、肝病和腸道疾病。趨化因子根據(jù)氨基端（N端）半胱氨酸的排列被分為四個(gè)主要家族：CXC、CC、XC 和 CX3C。CC 和 CXC 是趨化因子的兩個(gè)主要亞家族。在 CC 趨化因子亞家族中，CCL2 是最早被發(fā)現(xiàn)并全面研究的。

CCL2，也稱為單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白-1（MCP-1），作為一種由76個(gè)氨基酸組成、容量為13 kDa的蛋白質(zhì)，CCL2具有兩個(gè)相鄰的氨基端半胱氨酸殘基。CCL2主要由免疫細(xì)胞分泌，此外，平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、類囊狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也能夠產(chǎn)生CCL2。多種介質(zhì)可以誘導(dǎo)CCL2表達(dá)，如IL-1、IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β、IFN-γ等。CCL2調(diào)控多種免疫細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、記憶T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。有報(bào)道稱CCL2可結(jié)合多種受體，但CCR2仍被認(rèn)為是CCL2的主要受體。CCL2的氨基末端區(qū)域是決定CCR2結(jié)合親和力和信號(hào)選擇性的重要因素。CCR2屬于GPCRs，包含一個(gè)N端細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和七個(gè)保守的跨膜結(jié)構(gòu)域。根據(jù)末端羧基尾的差異，CCR2分為CCR2A和CCR2B，它們可能通過(guò)不同的信號(hào)通路發(fā)揮作用。

通過(guò)結(jié)合CCL2，CCR2經(jīng)歷二聚化和內(nèi)化，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1誘導(dǎo)蛋白-1（MCPIP1）的表達(dá)。隨后，MCP1P1開(kāi)始轉(zhuǎn)錄和表達(dá)IL-1、CCL2和TNF基因。當(dāng)CCL2觸發(fā)CCR2時(shí)，會(huì)啟動(dòng)多種細(xì)胞內(nèi)G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通道，例如JAK/STAT、PI3K/MAPKs和PI3K/Akt/ERK/NF-κB。這些信號(hào)通路的激活會(huì)激活多種轉(zhuǎn)錄因子和基因，這些因子參與細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞生長(zhǎng)與分化、細(xì)胞存活、遷移與凋亡、血管生成及炎癥。CCL2-CCR2軸與多種疾病的進(jìn)展相關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、急性肝衰竭、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病及并發(fā)癥以及癌癥。因此，CCL2-CCR2軸被認(rèn)為是此類疾病管理的潛在靶點(diǎn)。

CCL2-CCR2軸在癌癥免疫中的作用

靶向CCL2-CCR2軸的藥物研發(fā)進(jìn)展